Sixto IV además de reavivar el prestigio de la Roma antigua, quería que su pontificado pasara a la historia. Y lo logró. No tanto por haber fundado oficialmente la Biblioteca Apostólica, como digno sucesor del humanista Nicolás V, sino por haber deseado construir una nueva capilla pontificia que ha perpetuado su nombre; en efecto, se llamará Sixtina.
La Capilla que hoy admiramos fue edificada en el mismo lugar que ocupaba una capilla anterior que le sirvió de modelo, y que Sixto IV utilizó durante seis años.
No se sabe cuándo fue edificada exactamente esta primera capilla -si antes o después del exilio de Avignon (1305-1367)-, aunque se la menciona por primera vez en 1368, cuatro meses después del regreso de Urbano V. Posiblemente fuese construída antes, pues en esa fecha ya aparece citada en uso y amueblada.
Las irregularidades de la Capilla Sixtina (se estrecha hacia la pared del altar que, a su vez, no es paralela a la pared de entrada) nos lleva a pensar que Sixto IV utilizó los cimientos de la Gran Capilla medieval.
Fue construida a partir de 1475, bajo la dirección de Giovannino de’ Dolci, e inaugurada el 15 de agosto de 1483, día de la Asunción de María, a quien fue dedicada.