La dedicación a la Virgen María
El fresco original que decoraba el altar mayor de la Capilla fue realizado por Perugino y en el podía verse al Papa Sixto IV en adoración a los pies de la Madre de Dios bajo la advocación de Inmaculada -concebida sin pecado- que es exaltada en el cielo por los ángeles y honrada y venerada en la tierra por los apóstoles que acompañan al papa. En esta pintura María se presenta a los creyentes como modelo de la Iglesia. La composición original de esta pintura, destruida por Miguel Ángel para pintar su Juicio Final, la conocemos gracias a un dibujo (Albertina, Viena) atribuido a un discípulo del taller de Perugino. Este dibujo no debe considerarse una Asunción al cielo de María -no aparece el sepulcro-, sino una presentación de la Inmaculada dentro del esquema iconográfico de la Asunción.
El programa mariológico original, actualmente algo reducido debido a la pérdida de los frescos pintados en la pared del altar, se inspiró en la Expositio in Apocalypsis. Los teólogos que elaboraron posteriormente el programa seguramente debieron de consultar las obras atribuidas en su tiempo al teólogo parisino Hugo de San Víctor y las de Orígenes. Muchos detalles de los frescos se relacionan exclusivamente con estos dos autores, pero también hemos de suponer que entre quienes concibieron el programa se hallaba el beato Amadeo y, posiblemente, el sacristán de la Capilla Sixtina, que seguramente hizo oír su voz cuando se programaron los frescos, por lo menos en relación con Botticelli, si no con todos los pintores de la Sixtina.